skocz do treści

Pochodnia - Miesięcznik społeczny Polskiego Związku Niewidomych

Na zdrowie

Co ci cyka w środku Krystyna Skwarło-Sońta

W artykule na temat bezsenności („Pochodnia”, nr 5, wrzesień-październik 2017) nękającej coraz większą liczbę ludzi, wspomnieliśmy o zegarze biologicznym i jego roli w synchronizacji snu z nocą – częścią doby naturalnie do tego przeznaczoną. Jakie znaczenie ma ten mechanizm w naszym życiu? I jak on działa, gdy nie mamy poczucia światła?

Badaniami nad funkcjonowaniem zegara biologicznego zajmuje się chronobiologia, stosunkowo młoda dziedzina biologii, której przedmiotem są mechanizmy zaangażowane w uporządkowanie w czasie przebiegu procesów fizjologicznych. Intuicyjnie wyczuwamy, że nasze czynności życiowe nie mogą toczyć się stale z jednakową intensywnością, bo np. po wysiłku fizycznym czujemy potrzebę odpoczynku, uczucie głodu zachęca nas do zjedzenia posiłku, a po okresie intensywnego wysiłku umysłowego chętnie udajemy się na spacer itp. Wiele z tych procesów ma charakter przeciwstawny (synteza i hydroliza, ciepło i zimno, miłość i nienawiść, radość i smutek), nie mogą więc odbywać się jednocześnie. Badania chronobiologiczne uzyskały ostatnio potężne wsparcie w postaci werdyktu szwedzkiego Komitetu Noblowskiego, który w 2017 r. przyznał nagrodę w dziedzinie medycyny lub fizjologii trzem uczonym z USA, badającym molekularne podstawy funkcjonowania zegara biologicznego. Komitet podkreślił, że tegoroczni laureaci, profesorowie Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash i Michael W. Young „zwiększyli świadomość znaczenia właściwej higieny snu”. Ich badania wyjaśniły molekularne podstawy funkcjonowania zegara u modelowego organizmu, jakim jest Drosophila melanogaster, potocznie zwana „muszką owocową”. Czym jest zatem zegar biologiczny i dlaczego jego poznawanie jest tak ważne, że okazało się godne najwyższego wyróżnienia, jakie może otrzymać naukowiec?

W rytmie Ziemi
Ludzie, a także pozostałe organizmy zamieszkujące Ziemię, żyją niejako pod dyktando jej ruchów, wyznaczających pory doby i sezonowe zmiany warunków oświetlenia, widoczne w naszej szerokości geograficznej jako pory roku. Skutkiem ruchu obrotowego Ziemi jest przechodzenie dnia w noc i odwrotnie, zawsze w ciągu 24 godzin, choć długość dnia i nocy zmienia się płynnie w ciągu roku. Mamy zatem dwa dni w roku, kiedy dzień i noc trwają dokładnie po 12 godzin (tzw. równonoc wiosenna i jesienna – 21 marca i 21 września), najdłuższy dzień, jednoczesny z najkrótszą nocą (Noc Świętojańska, 23 czerwca), a także najkrótszy dzień tuż przed świętami Bożego Narodzenia, kiedy z kolei noc jest najdłuższa. Towarzyszą im takie zjawiska klimatyczne jak: zmienna temperatura, opady deszczu lub śniegu, jasność dnia czy ciemność nocy, pociągające za sobą dobrze widoczne różnice w wegetacji roślin i zachowaniu zwierząt. Mimo tych różnic mamy pewność, że zarówno pory doby, jak i zmiany sezonowe następują po sobie nieuchronnie, a nasz metabolizm bezbłędnie je rozpoznaje. Dlatego dobrze wiemy, kiedy powinniśmy położyć się spać lub podjąć aktywność; wiemy też, że temperatura naszego ciała jest najniższa wcześnie rano i najwyższa popołudniu, a jeśli jest inaczej - to jesteśmy chorzy! Oznacza to również, że nasz organizm „przewiduje” kolejność wydarzeń i jest odpowiednio przygotowany na nadejście dnia (lub nocy) czy na kolejną porę roku. Skąd to wiemy? Tu właśnie odkrywamy obecność i rolę zegara biologicznego, czyli wewnętrznego (endogennego) mechanizmu odmierzającego czas i przygotowującego organizm do sprostania wyzwaniom, jakie stawia nam otoczenie.

Skomplikowana maszyneria
Funkcjonowanie takiego mechanizmu (zegara) opiera się na kilku założeniach:
– musi działać z dokładnością do ok. 24 godzin i powtarzać swój stan nieodmiennie każdego dnia;
– wytwarzane i wysyłane przez zegar sygnały muszą być czytelne dla całego organizmu, pracującego pod jego dyktando;
– zegar musi wiedzieć, co się dzieje na zewnątrz, czyli dopasowywać swoją pracę do warunków otoczenia tak, aby kontrolowane przez zegar procesy przebiegały zgodnie z porą doby (były z nią zsynchronizowane);
– praca zegara musi być niezależna od zmian temperatury otoczenia – wiadomo bowiem, że wzrost temperatury przyspiesza, a spadek spowalnia przebieg wszelkich procesów, a tymczasem doba trwa zawsze 24 godziny i nie może się skracać lub wydłużać zależnie od temperatury otoczenia!
Jak zatem możemy rozszyfrować system pracujący zgodnie z tymi zasadami, czyli zlokalizować go w organizmie i rozpoznać jego funkcjonowanie? Gdzie mamy szukać struktur, spełniających powyższe warunki? Niewątpliwie powinniśmy skierować uwagę na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), który zawiaduje naszymi czynnościami życiowymi. W istocie – strukturami mózgowymi, w których mieści się nasz zegar biologiczny (a raczej jego część centralna – po angielsku zwana master clock, czyli zegar nadrzędny) są parzyste jądra nadskrzyżowaniowe podwzgórza, niewielkie struktury leżące po obu stronach trzeciej komory mózgu, w piśmiennictwie fachowym określane w skrócie jako SCN (od angielskiej nazwy Suprachiasmatici Nuclei). Wyjątkowość tych struktur polega na tym, że spontanicznie powstające w nich potencjały czynnościowe wykazują rytmiczną zmienność w ciągu doby, z wysokimi wartościami w dzień i niskimi w nocy. Pod ich dyktando następują rytmiczne zmiany syntezy i uwalniania przekaźników nerwowych, rozsyłających tę informację do różnych struktur zarówno w OUN – kontrolujących zachowanie (behawior) czy wydzielanie hormonów – jak i do obwodowego układu nerwowego, wpływając na tempo metabolizmu i inne procesy, wykazujące zmienność dobową. Ponieważ przebieg procesów kontrolowanych przez zegar nie zamyka się precyzyjnie w ciągu 24 godzin – bywa nieco dłuższy lub krótszy – nazywamy je rytmami okołodobowymi.
Dzięki badaniom m.in. tegorocznych noblistów wiemy, że tę rytmiczność aktywności elektrycznej SCN zawdzięczamy mechanizmowi molekularnemu, polegającemu na włączaniu i wyłączaniu w ciągu doby transkrypcji niewielkiej grupy genów – zwanych genami zegarowymi. Zmienna aktywność tych genów układa się w pętle regulacyjne, dzięki którym w odpowiednim momencie doby syntetyzowane są białka, przemieszczające się rytmicznie między cytoplazmą a jądrem komórkowym, w którym działają jako czynniki transkrypcyjne, czyli kontrolują podległe geny zegarowe. W ten sposób regulowana jest również aktywność innych genów (zależnych od genów zegarowych), a te z kolei modyfikują syntezę białek kontrolujących procesy metaboliczne. Tak zorganizowane sterowanie funkcjami organizmu sprawia, że większość czynności życiowych podlega zmianom okołodobowym – jest zatem rytmiczna.
Burzliwy rozwój biologii molekularnej w ostatnich latach, związany z nowoczesnym warsztatem metodycznym i jego ogromną precyzją sprawiły, że tajemnice zegara biologicznego rozszyfrowujemy coraz dokładniej. Dzięki temu wiemy, że ok. 20% naszej puli genowej podlega rytmicznej transkrypcji okołodobowej, mamy zatem w organizmie nie tylko jeden zegar centralny zlokalizowany w SCN, ale także cały szereg zegarów obowodowych (peryferycznych), wykrytych do tej pory w takich narządach, jak: wątroba, tkanka tłuszczowa, komórki układu odpornościowego i wielu innych. Zatem możemy stwierdzić, że w organizmie człowieka funkcjonuje złożony system zegarowy, w którym zegar centralny i peryferyczne połączone są siecią powiązań funkcjonalnych, choć precyzyjne określenie stopnia ich wzajemnych zależności jeszcze nie jest do końca możliwe. Na pewno są to oddziaływania dwukierunkowe, a ich wypadkową jest precyzyjne uporządkowanie w czasie funkcjonowania organizmu jako całości.

Wewnętrzny czujnik
Do wyjaśnienia pozostaje jeszcze bardzo istotny problem komunikowania się systemu zegarowego z otoczeniem, bowiem endogenny zegar musi rozpoznawać i tak przewidywać zmiany zachodzące w otoczeniu, aby procesy metaboliczne mogły być odpowiednio dopasowane do wyzwań, przed jakimi organizm staje nieustannie, zarówno w ciągu doby, jak i sezonowo. Oznacza to, że mechanizm zegarowy potrafi odbierać istotne sygnały środowiskowe, zwane w chronobiologii dawcami czasu. Dla zegara centralnego najważniejszym z nich jest światło, a raczej rytmiczne w ciągu doby przechodzenie w siebie dnia i nocy. Informacja ta dociera do zegara w SCN tzw. traktem siatkówkowo-podwzgórzowym (RHT), czyli drogą nerwową biorącą swój początek w siatkówce oka, w niewielkiej grupie receptorów melanopsynowych, niebędących receptorami związanymi z widzeniem, czyli percepcją obrazu za pośrednictwem czopków i pręcików. Następny etap przekazywania tej informacji jest dość skomplikowaną drogą nerwową, kończącą się zazwojowymi włóknami współczulnymi docierającymi do szyszynki, gruczołu neuroendokrynowego leżącego w dnie trzeciej komory mózgu. Uwalniany tam przekaźnik noradrenalina uruchamia w szyszynce syntezę hormonu szyszynkowego, melatoniny. Szczególną cechą funkcjonowania szyszynki jest synteza melatoniny w rytmie dobowym, o znikomym poziomie w ciągu dnia, bowiem światło, docierające do receptorów melanopsynowych siatkówki oka hamuje wydzielanie noradrenaliny i melatonina wówczas nie powstaje. Natomiast noc (ciemność) jest okresem intensywnej syntezy melatoniny, uwalnianej od razu do krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego, dzięki czemu jest rozprowadzana po organizmie, w którym funkcjonuje jako hormon ciemności. Oznacza to, że panująca na zewnątrz ciemność jest „przetłumaczona” na zrozumiały dla wszystkich komórek sygnał chemiczny w postaci cząsteczek melatoniny. Wśród komórek docelowych melatoniny są również neurony SCN, których dzienna wysoka aktywność elektryczna jest hamowana przez melatoninę i tym samym – dopasowywana (synchronizowana) do warunków świetlnych, panujących w środowisku. Ponieważ okres podwyższonej syntezy melatoniny zależy od długości nocy, a ta jest zmienna sezonowo (w naszej szerokości geograficznej) – melatonina pełni w organizmie rolę zegara i kalendarza; informuje bowiem komórki docelowe nie tylko o braku lub obecności ciemności, ale także o czasie jej trwania, czyli o zmieniającej się długości nocy.
W ten sposób, za pośrednictwem sygnałów świetlnych, zegar centralny synchronizowany jest ze środowiskiem zewnętrznym. Natomiast zegary peryferyczne nie odbierają tej informacji bezpośrednio – dla nich światło nie jest zatem „dawcą czasu”. Są nim inne sygnały, z których – zwłaszcza dla zegarów zlokalizowanych w wątrobie czy tkance tłuszczowej – najważniejszym wydaje się pokarm; zarówno pory jego obecności, jak i ilość, i skład chemiczny. Pory obecności światła pośrednio uczestniczą także w tej synchronizacji, bowiem pobieranie pokarmu przez ludzi odbywa się tylko w fazie jasnej, jesteśmy bowiem gatunkiem o aktywności dziennej (w odróżnieniu od np. gryzoni, aktywnych w ciemności).

Oddzielić dzień od nocy
Przedstawione drogi synchronizacji naszego systemu zegarowego z otoczeniem jednoznacznie pokazują, jak ważne dla prawidłowego funkcjonowania naszego organizmu jest rozdzielenie pór dnia i nocy, a zarówno zaburzona percepcja światła, jak i niewłaściwe pory jego obecności działają na nas desynchronizująco. Osoby niewidome bez całkowitej percepcji światła są pozbawione tego głównego dawcy czasu, aktywującego drogę RHT i wszystkie dalsze etapy regulacji syntezy melatoniny. Ich zegar biologiczny jest synchronizowany za pomocą innych dawców czasu, którymi są czynniki socjalne (dźwięki, zapachy, posiłki, pory podejmowania aktywności zawodowej itp.), ale brak głównego synchronizatora powoduje, że rytmy dobowe stają się swobodnie (wolno) biegnące, czyli wydłużają się (najczęściej) poza 24 godziny. Nie ma też czynnika wyłączającego syntezę melatoniny, dlatego występują zaburzenia rytmu dobowego wielu wskaźników, takich jak pory snu, poziom we krwi hormonów kory nadnerczy (które w zwykłych warunkach osiągają swój szczyt przy przejściu z fazy spoczynku – nocy – do aktywności, czyli dnia) czy wydalanie metabolitów z moczem. Z drugiej zaś strony, obecność stale podwyższonego poziomu melatoniny stanowi rodzaj osłony przed rozwojem pewnych nowotworów, co wykazano u niewidomych kobiet, u których rzadziej niż u widzących występuje rak piersi. Bowiem melatonina, oprócz omówionej funkcji chronobiotycznej, działa w organizmie również jako czynnik o aktywności antyoksydacyjnej, przeciwzapalnej i antynowotworowej.
Na drugim biegunie zaburzeń funkcji zegara biologicznego należy postawić sytuację tzw. zanieczyszczenia świetlnego, wywołanego obecnością sztucznego światła w nocy, czyli w porze naturalnej ciemności. Powoduje to zahamowanie nocnej syntezy melatoniny i w konsekwencji desynchronizację zegara biologicznego ludzi na nią narażonych, a to z kolei sprawia, że coraz częstsze są tzw. choroby cywilizacyjne, do których zaliczamy zespół metaboliczny z cukrzycą typu drugiego, otyłość, depresję, choroby nowotworowe.

Czego „nie lubi” nasz system zegarowy?
Wiemy już, że podstawowym dawcą czasu dla zegara centralnego są regularne zmiany okresów światła i ciemności. Im zawdzięczamy takie uporządkowanie naszych procesów fizjologicznych, że czas, w którym poziom melatoniny jest najwyższy, pokrywa się z tym, gdy mamy najniższą temperaturę ciała, co sprzyja zasypianiu. Oznacza to, że regularny tryb życia, stałe pory snu i pobudki, aktywności umysłowej i fizycznej oraz przyjmowania posiłków w pełni synchronizują nasz organizm zarówno wewnętrznie, jak i z otoczeniem. Jeśli jednak z jakiegoś powodu nie możemy udać się na spoczynek o zwykłej porze, to następnego dnia odczuwamy dyskomfort objawiający się zmęczeniem, sennością, zaburzeniami koncentracji czy niezwykłą porą odczuwania głodu. Jeśli takie „zarwanie nocy” to jednorazowy epizod – nasz system zegarowy poradzi sobie z tym bez problemu i następnego dnia wszystko wróci do normy. Gorzej jednak, jeśli będziemy taki styl życia prowadzić dłużej – np. z powodu nocnej pracy zmianowej czy dyspozycyjności zawodowej związanej z globalizacją (wymagana obecność przy telefonie czy komputerze bez uwzględniania różnic czasowych w różnych częściach świata), dalekich podróży związanych z przekraczaniem stref czasowych wywołujących rozległe zaburzenia metaboliczne znane jako tzw. jet lag. Podobna desynchronizacja zegara jest związana z częstymi wieczornymi spotkaniami towarzyskimi (życie klubowe, określane także jako tzw. socjalny jet lag) czy korzystaniem bezpośrednio przed snem z urządzeń elektronicznych (smartfony, laptopy, odbiorniki TV), emitujących światła LED zwłaszcza o barwie niebieskiej. „Wrogiem” naszego zegara jest więc także wspomniane już zanieczyszczenie świetlne, które powoduje przede wszystkim zahamowanie nocnej syntezy melatoniny. Jej brak przestaje dostarczać narządom wewnętrznym informacji o nocy, czyli porze snu, organizm przestaje „oddzielać dzień od nocy”, pory odpoczynku zostają skrócone lub przesunięte – a wówczas nie jest łatwo zasnąć. Zegar „zacina się”...
Nie dziwmy się zatem, że tegoroczna Nagroda Nobla została przekazana w ręce chronobiologów – jest nadzieja, że zintensyfikują się badania nad zegarem biologicznym i wzrośnie świadomość negatywnych konsekwencji jego zaburzeń.